Jenis-jenis Pengikat (binder) dan Pengaruhnya terhadap granulasi / tablet

  Pengikat

Pengikat merupakan perekat yang ditambahkan dalam formulasi sediaan padat, pengikat yang digunakan dapat berupa serbuk atau larutan pengikat tergantung pada metode pembuatan sediaan tablet (granulasi kering, granulasi basah, cetak langsung).

Peran utama pengikat adalah untuk mendukung daya kohesif dari ikatan partikel-partikel padat agar mudah dikempa menjadi tablet., selain itu juga untuk menaikkan kekerasan tablet dan menurunkan friabilitas tablet. Unsur pengikat dalam tablet membantu merekatkan granul satu dengan granul lainnya dan menjaga kesatuan tablet setelah dikompresi.

Pengikat sebaiknya memenuhi kriteria-kriteria berikut.

a)        mudah larut (dalam keadaan dingin), sehingga pelarut yang digunakan minimal (khsus granulsai basah)

b)        tidak higroskopis

c)        viskositas sekecil mungkin

d)        mudah membasahi campuran bahan

Jenis-jenis Pengikat dan Pengaruhnya terhadap granul/tablet

A. Polimer Alami

1)    Starch (amylum)

Amilum dapat digunakan sebagai pengisi, pengikat, dan penghancur. Sebagai pengikat, amilum digunakan dalam bentuk mucilago amili 5-10%. Oleh karena itu, amilum dalam bentuk mucilago hanya digunakan sebagai pengikat dalam granulasi basah.

Pembuatan dan Penggunaan

Amilum disuspensikan 1: 1/2-1 dalam air dingin atau dapat disesuaikan dengan formulasi yang diinginkan. Kemudian ditambah 2-4 kali air mendidih dengan pengadukan konstan sampai amilum mengembang menjadi transparan. Ada pula cara lain, yaitu dengan memanaskan  suspensi starch dalam air.

Amilum mengandung kadar air 11-14% sehingga dapat menyebabkan tablet terdisintegrasi dengan cepat.

Pembuatan mucilago harus dilakukan dengan hati-hati agar diperoleh musilago yang baik, tidak terhidrolisis, dan tidak mengarang.

Pemakaian terbaik maksimal 30%. Tablet yang mengandung amilum dengan konsentrasi tinggi menunjukkan tablet yang rapuh dan sukar dikeringkan.

Amilum yang tidak dimodifikasi tidak mempunyai sifat kompresibilitas yang baik dan mempunyai friabilitas yang besar sehingga akan terjadi capping pada tablet jika digunakan dalam jumlah besar.

Penggunaan mucilago amili sebagai pengikat pada proses pembuatan tablet akan mempersulit disolusi zat aktif dari dalam granul karena mucilago amili yang sudah kering sulit ditembus air. Untuk mengatasinya, perlu ditambah pembasah (Tween 80 0.05%-0.15%) sehingga tablet mempunyai waktu hancur lebih baik.

2)    Starch 1500 (Partial Pregelatinized Maize Starch)

Starch 1500 dapat digunakan sebagai pengikat basah, kering, dan disintegran. Starch 1500 maksimal mengandung 20% fraksi larut air yang berfungsi sebagai pengikat sedangkan sisanya bersifat sebagai disintegran.Starch 1500 dibutuhkan ± 3-4 kali lebih banyak daripada mucilago amili untuk menghasilkan tablet dengan kekerasan yang sama. Sebaiknya tidak digunakan sebagai pengisi pada granulasi basah karena akan menghasilkan gel yang berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat.

Starch 1500 memiliki aliran yang bagus sehingga disebut sebagaidirectly compressible starch. Starch 1500 dapat dikempa sendiri. Namun, jika dicampur dengan 5-10% obat membutuhkan lubrikan tambahan (misalnya 0,25% colloidal silicon dioxide).

Starch 1500 mengandung 10% kelembaban dan menyebabkan tablet menjadi lunak jika dikombinasi dengan Mg stearat > 0,5%. Sebagai pengganti, digunakan lubrikan asam stearat.

3)    Amilum Pragelatinasi

Amilum ini merupakan pati yang sudah dimasak dan dikeringkan lagi. Dapat digunakan sebagai pengganti starch paste karena lebih mudah larut dalam air hangat tanpa pemanasan. Amilum ini dapat ditambahkan kering ke dalam serbuk kemudian dibasahkan dengan air untuk membentuk massa lembab.

4)    Gelatin

Gelatin digunakan pada konsentrasi 5-10% sebanyak 1-5% dari formula. Gelatin saat ini sudah jarang digunakan karena telah dapat digantikan oleh PVP (polyvinyl pirolidon) atau MC (methyl cellulose). Pengikat gelatin cenderung menghasilkan tablet yang keras dan waktu hancur yang lama sehingga memerlukan disintegran yang aktif.

Jika masih diperlukan pengikat yang lebih kuat, kita dapat menggunakan larutan gelatin dalam air 2-10%, yang dibuat dengan menghidrasi gelatin dalam air dingin selama beberapa jam/semalam kemudian dipanaskan sampai mendidih, larutan gelatin harus dipertahankan hangat sampai digunakan karena akan menjadi gel pada pendinginan.

Gelatin dapat digunakan untuk senyawa yang sulit diikat. Gelatin sering digunakan dalam formulasi Lozenges karena kelarutan tablet yang dihasilkan lambat serta memberikan efek ang menyenangkan dalam mulut.

Dalam perdagangan, dikenal 2 jenis gelatin, yaitu

a)    Gelatin A (Phamagel A)

Gelatin A merupakan hasil ekstraksi dengan asam, dan bersifat kationik. Pemakaiannya efektif pada pH 3,2

b)    Gelatin B (Pharmagel B)

Gelatin B merupakan hasil ekstraksi dengan basa dan bersifat anionik. Pemakaiannya efektif pada pH 7-8.

Kelemahan gelatin yaitu ia cenderung rentan bakteri dan jamur karena ia merupakan polimer alami.

5)    Larutan Gom Akasia (Gom Arab)

Pengikat gom biasa digunakan pada konsentrasi 10-25% untuk mengurangi mephenesin (dosis besar dan sukar digranulasi). Gom menghasilkan granul yang keras tetapi tidak mengeras pada penyimpanan.

Tablet gom kadang ditambah lubrikan cair PEG 6000 untuk membantu pencetakan tablet dan disintegrasi tablet.

Kelemahan gom sebagai bahan tambahan yaitu menjadikan tablet mudah terkontaminasi mikroba.

6)    Tragakan

Tragakan merupakan bahan alam. Permasalahan yang terjadi sama dengan gom arab. Mucilago tragakan sulit dibuat dan juga sulit dicampurkan  sehingga dapat ditambahkan dalam bentuk kering dan diaktifkan dengan penambahan air.

           

B. Polimer Sintetis

1)    PVP (Polyvinyl Pirolidon)/ Povidon

PVP memiliki nama dagang Kollidon atau Plasdon. PVP bersifat inert, larut air, dan alkohol. PVP digunakan dalam konsentrasi 3-15%, sedikit higroskopis, tidak mengeras selama penyimpanan (karakter ini baik untuk tablet kunyah).

Tablet efervesen bisa dibuat menggunakan PVP dalam etanol anhidrat. Tidak diperbolehkan menggunakan isopropanol anhidrat sebagai pelarutnya karena meninggalkan bau pada granul.

Konsentrasi 5% menghasilkan kompresibilitas yang baik untuk serbuk Natrium bikarbonat dan asam sitrat sehingga tablet bereaksi cepat dan disolusi cepat.

PVP baik digunakan untuk tablet kunyah terutama untuk alumunium hidroksida atau Mg(OH)₂.

2)    Selulosa

a.    Metil selulosa/ Methyl cellulose (MC)

Metil selulosa biasa digunakan dalam1-5% larutan air. Larutan 5% menghasilkan kekerasan yang sama dengan musilago amili. MC dapat digunakan untuk menggranulasi soluble/insoluble powder. MC merupakan pengikat yang baik untuk eksipien laktosa, manitol, dan gula.

Keuntungan tablet MC yaitu dapat dikompres cepat  tidak mengeras pada penyimpanan.

b.    CMC-Na

CMC-Na biasa digunakan dalam konsentrasi 5-15%. CMC-Na inkompatibel dengan Mg, Ca, Al, dan garamnya. CMC-Na menghasilkan granul yang lebih rapuh dari PVP. Umumnya tablet CMC-Na mempunyai waktu disintegrasi yang lebih lama.

c.    Etil selulosa/ Ethocel

Etil selulosa digunakan dalam bentuk larutan dalam alkohol. Etil selulosa terdiri dari bermacam-macam tingkatan/ grade. Tipe low gradedigunakan sebagai pengikat 2-10% dalam etanol.

Etil selulosa dapat digunakan untuk menggranulasi serbuk yang sukar digranulasi, seperti asetaminofen, kafein, meprobamat, ferofu, dan arat. Selain itu, ia juga dapat digunakan sebagai pengikat non air untuk serbuk yang tidak tahan air seperti asam askorbat.

Etil selulosa dapat memperlambat disintegrasi.

d.    Polivinil Alkohol

Polivinil alkohol larut air. Ia mirip akasia tapi tidak terlalu rentan dengan bakteri.

PVA membentuk granul yang lebih lunak dari acacia sehingga menghasilkan tablet yang disintegrasi lebih cepat dan tidak mengeras pada penyimpanan.

e.    PEG 6000

PEG 6000 digunakan sebagai pengikat anhidrat, dimana air dan alkohol tidak dapat digunakan. PEG 6000 berupa padatan putih, dengan titik leleh 70-75⁰C dan titik beku 56-63⁰C.

f.     N-HPC (Nisso-HPC)

Larut dalam air dan pelarut organik alkohol, propilen glikol, metilen klorida, aseton dan kloroform. Jika digunakan sebagai pelarut pada granulasi basah N-HPC dilaruntukan dalam air atau alkohol (pelarut organik).

Cara melarutkan N-HPC dalam air, adalah dengan menambahkan seditik demi sedikit N-HPC ke dalam air (sebanyak 20-30% air yang telah dipanaskan) sambil diaduk kuat. Setelah itu ditambahkan sisa air. Dengan cara ini pelarutan lebih cepat.

Sifat dan perlakuan ini kurang lebih sama dengan hydroxy methyl cellulose.

g.    Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) merupakan eter propilenglikol methyl cellulose. HPMC tersedia dalam beberapa tingkat viskositas. Daya ikatnya sebanding dengan derivar selulose yang lain. Konsentrasi 2 – 5 % (w/w) digunakan sebagai pengikat untuk granulasi kering dan granulasi basah. HPMC larut dalam air dingin, dan membentuk larutan koloid. Dalam pembuatan larutan HPMC, terlebih dahulu HPMC dikeringkan pada suhu 80 – 90 0C, kemudian dilarutkan dalam air dingin. HPMC terdispersi juga dalam pelarut organik, perbandingan 1 bagian HPMC dalam 8 bagian pelarut organik. HPMC incompatible dengan agen pengoksidasi.

C. Gula

1)    Larutan Sukrosa

Sukrosa membentuk granul keras, kekerasan diatur dari konsentrasi sukrosa 20-85%. Pengikat ini sangat baik sebagai pembawa soluble dyes dan menghasilkan warna beragam.

Sukrosa digunakan untuk menggranulasi tribasic fosfat yang umumnya memerlukan pengikat yang lebih kohesif dari musilago amili. Pada tablet ferro sulfat, sukrosa bertindak sebagai pengikat dan pelindung ferrosulfat dari oksidasi.

Senyawa lain yang dapat menggunakan pengikat ini, yaitu aminofilin, asetopheretidin, asetaminofen, dan meprobamate.

2)    Glukosa (dekstrosa)

Diaplikasikan pada sirup dengan konsentrasi lebih dari 50%, pada granulasi basah glukosa memiliki ikatan yang baik, tablet yang dihasilkan keras dan rapuh. Glukosa juga digunakan pada proses cetak langsung sebagai pengisi, dan pengikat umumnya pada tablet kunyah.

Dekstrosa anhidrat menyerap banyak kelembapan pada suhu 25⁰C dan 85% relatif lembap berubah menjadi dekstrosa monohidrat yang dapat menyerap lembap. Dekstrosa dapat bereaksi dengan asam-asam amino, amida, amina yang akibatnya dapat menyebabkan warna coklat dalam campuran tablet.

3)    Sorbitol

Merupakan isomer optis dari mannitol. Higrospkopis pada kelembapan kurang lebih 65%, sorbitol dapat digunakan sebagai pengikat. Konsentrasinya 2-20%, dan dapat dibuat 10-25% dalam larutan sorbitol pada granulasi basah.

Nama	Konsentrasi (% dari formula)	Pelarut
Selulosa mikrokristalin (Avicel) Polimer (turunan selulosa) CMC Na HPC HPMC MC HEC EC PVP Gelatin Gom Alam Akasia                   Tragakan Guar Pektin Amilum Amilum pregelatin Sukrosa Lainnya Sirup jagung PEG Na Alginat Magnesium aluminum silikat	10-50 1-5 2-15 2-5 1-3 1-5 2-5 10-25 2-20 5-10 5-10 10-25 5-10 1-3	Air Air Alcohol Alkohol, air Air Air Air (pasta) Air Air Air Air air

Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi pengikat

Fungsi pengikat dalam formulasi tablet adalah untuk memberikan kekuatan dan untuk mengurangi friabilitas granul dan tablet. Beberapa faktor yang mempengaruhi efektivitas pengikat ada yang berkaitan dengan zat aktif dan bahan tambahan lain di dalam formulasi, serta ada pula yang berkaitan dengan pengikat dan pelarutnya. Kondisi penyimpanan dan proses granulasi yang baik juga dapat memberikan efek yang signifikan terhadap efisiensi tablet. Sebagai contoh, kekerasan dan waktu hancur tablet Ranitidine yang menggunakan PVP sebagai pengikat melalui metode granulasi basah menurun pada saat tablet disimpan di bawah level kelembapan, karena dari pengikatnya sendiri (PVP) dapat menyerap udara luar bila tablet ranitidine dibiarkan diletakkan di udara luar, tidak disimpan dalam wadah yang memadai.